前沿新模式药物，或称为先进疗法，指的是一类创新手段，它们突破了传统小分子药物的局限性，更加精准和有效地针对各种疾病。这些新方法尤其致力于治疗那些难以用传统疗法治愈的复杂疾病和病症，这类疾病常被归类为“无药可用”。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术管线价值中占据1680亿美元，较2023年增长14%。分析师预测，到2029年，市场排名前10的药物中将有9种是新模式药物。

尽管抗体在后期临床研发中占据了很大比例，但在早期阶段，很多其他模式也逐渐浮出水面。其中，适合细胞内靶点的寡核苷酸显示出良好的发展潜力。然而，寡核苷酸的开发面临独特的挑战，这些挑战要求我们相应地调整临床前测试的工作流程。一个主要的挑战是与体内测试相关的风险。一方面，由于人类和非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，NHP常被用作研究模型，然而这种选择成本较高。另一方面，NHP模型的预测人类反应的准确性也存在问题，例如2006年TGN1412单克隆抗体的临床试验就是一例。因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分的信心是至关重要的。这有助于在很大程度上降低不必要的风险。

为应对这些挑战，临床前工具的现代化则显得尤为重要。新的方法，如器官芯片（OOC）和微生理系统（MPS），为解决诸多开发挑战提供了可行的途径。随着美国FDA在2022年通过现代化法案20，监管机构也积极支持在合适的情况下使用新方法替代动物试验，以评估药物的安全性与有效性。

在本系列中，我们将首先探讨为什么基于寡核苷酸的疗法愈发受到青睐，以及这些疗法在ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）发现和开发过程中所面临的挑战，并分析体外人类OOC模型如何通过提供数据丰富的见解来帮助规避这些问题。下一期将介绍与尊龙凯时合作的器官芯片案例，这些案例将展现OOC在这一领域的显著优势，进一步支持或证明体内非人灵长类（NHP）或人体研究的费用合理性。

基于寡核苷酸的疗法，又称为RNA干扰疗法，是指通过短寡核苷酸序列干扰特定RNA。这类疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和适配体（aptamers）。人们对于寡核苷酸治疗的兴趣源于对人类基因组的深入理解及其与多种疾病之间的遗传关联。同时，寡核苷酸药物的研发周期相较于传统小分子药物相对较短，并且对各类规模的研究机构具有较高的可及性。从1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得了市场批准。

近年来，寡核苷酸治疗进展显著，关键因素之一是递送系统的应用，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，这使得药物得以有效靶向肝脏，治疗多种肝脏相关疾病。例如，2016年，针对转甲状腺素淀粉样变性的Patisiran（商标名为Onpattro）采用LNPs递送siRNA至肝脏。2019年，针对急性肝卟啉病的Givosiran（商标名为Givlaari）是主要利用GalNAc偶联技术的药物，这种机制依赖于肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）。这种LNP和凝聚技术不仅提高了药物的效力，同时降低了非靶向效应。

随着研究的不断深入，基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢性疾病及感染性疾病方面展现出巨大的潜力。2021年，诺和诺德（NovoNordisk）收购了Dicerna，以充分利用该领域的前沿技术。2023年，《Bioprocess International》报道了诺和诺德研究副总裁Marcus Schindler的评论，他表示：“我们管线中相当大一部分是寡核苷酸药物，因为我们在构建一个工具箱，以加速药物发现。”

关于诺和诺德如何支持寡核苷酸药物的开发，Schindler进一步指出：“我们采用以人为本的方式理解复杂的生物机制。我们的研究始于能够模拟我们关注的物种——人类的数据集和实验模型。”那么，为什么这一类药物需要更以人为中心的研究方法？在其发现和开发过程中，还存在哪些挑战，以致于必须重新审视前临床研究工具的建设？

寡核苷酸类药物在ADMET方面的挑战与我们之前的分析密切相关。寡核苷酸不同于传统小分子，动物模型也并不能完全反映人类反应。尽管寡核苷酸可通过多种机制发挥其药理作用，一些寡核苷酸可能对人类高度特异，因此在研究中不得不使用非人灵长类（NHP）作为模型。虽然采用替代的活性寡核苷酸（surrogate oligonucleotides）可以为我们提供一些解决方案，但这并不能改变动物与人类之间的生物差异。计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）方法虽然可以用于识别潜在的脱靶效应，但在肝病的寡核苷酸治疗开发中ADMET评估依然面临挑战。

尊龙凯时的组织芯片（OOC）技术正逐渐受到重视，这些微生理系统整合了构建特定器官级响应所需的技术。通过人原代肝细胞（PHHs）构建OOC模型，并添加肝脏驻留免疫细胞（如库普弗细胞）形成3D微组织，OOC不仅能够很好的模拟肝脏环境，还能大幅提高对人类生理的相关性。在目前的药物开发中，OOC已被证实在小分子药物的代谢、蓄积及毒性测试方面优于传统方法，未来有望在寡核苷酸药物的ADMET研究中发挥重要作用。

下一期我们将更加深入地探讨与葛兰素史克（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，以及尊龙凯时在该领域的突出贡献和价值，敬请持续关注！