关键词:糖尿病肥胖症|膜蛋白|临床|潜在靶点

研究背景

在哺乳动物体内，尽管在进食和空腹状态下对葡萄糖的摄入量变化显著，但血糖浓度始终保持在4-7mM的狭窄范围内。这种精确的调控主要依赖肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取能力，以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖的生成的平衡。血糖稳态的失调可导致低血糖或高血糖，而高血糖是糖尿病的一个重要标志。目前，胰岛素和GLP-1等激素被广泛应用于糖尿病治疗，但由于胰岛素抵抗在糖尿病患者中显著增加，寻找非胰岛素的餐后激素成为一个令人关注的研究方向。

近日，清华大学在《Nature Metabolism》期刊上发表了关于Feimin-MERTK信号通路在血糖稳态调控中的重要作用的研究，为糖尿病的治疗提供了崭新的潜在靶点。Feimin作为一种新型肌细胞因子，与胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理提供了新的治疗思路。

研究内容

研究团队发现，Feimin是一种由小鼠的B230219D22Rik基因和人类的C5orf24基因编码的分泌性蛋白。为探讨其在葡萄糖稳态中的作用机制，研究团队利用基因工程技术，创建了一种特定的小鼠模型，该小鼠的肌肉组织中特异性缺失Feimin基因。

与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存显著减少，且骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成则有所增加。在确认Feimin的受体过程中，研究团队采用了受体siRNA文库筛选和高内涵筛选技术，最终确定Feimin的受体为酪氨酸激酶MERTK。研究发现，在MERTK基因敲除的小鼠模型中，同样观察到餐后高血糖现象，表明MERTK缺失影响了胰岛素信号通路的激活，从而干扰葡萄糖的摄取与利用。该发现为理解Feimin在代谢调节中的机制提供了重要线索，并为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略奠定了潜在的靶点基础。

在Feimin的分泌调控方面，研究发现其分泌受到葡萄糖和胰岛素的调节，并通过外泌体释放。Feimin在进食后从骨骼肌分泌，并与受体MERTK结合，通过激活AKT信号通路促进葡萄糖的摄取并抑制葡萄糖的生成。

为深入探讨Feimin与MERTK之间的相互作用及其在调节葡萄糖稳态中的角色，研究团队利用Monolith分子互作仪进行亲和力检测。结果表明，Feimin与MERTK的胞外结构域具有较高的亲和力，而突变体的结合能力显著降低。此外，与其他已知配体的亲和力的比较也证实了Feimin的独特结合机制，为后续研究提供了新的思路。

技术优势

本研究采用尊龙凯时旗下的Monolith分子互作仪，避免了传统方法在膜蛋白研究中的限制。MERTK作为一种典型膜蛋白，其纯化及溶解度问题较大，但Monolith技术允许在溶液中直接检测Feimin与MERTK的相互作用，极大降低了样本消耗及提取压力。

由于仪器具备高灵敏度，能够在纳摩尔级别下比较不同蛋白质的结合亲和力，提供可靠、准确的实验数据，特别适用于微小结合变化的实验，确保研究成果的有效性。通过该技术，研究不仅揭示了MERTK作为Feimin受体的关键作用，也为糖尿病及其他代谢疾病的机制研究提供了重要的理论基础，强调了对该突变的针对性治疗策略开发的必要性。